Cura do HIV – casos de pacientes que indicam o caminho

Cura do HIV – casos de pacientes que indicam o caminho

Existem vários casos de cura funcional do HIV (nos quais os pacientes conseguiram ficar um tempo sem remédios, mas depois o vírus voltou a aparecer no sangue).

Existe apenas um caso de cura definitiva do HIV.

De todo jeito, cada caso de sucesso, é um passo a frente na busca pela cura dessa infecção.

* “Paciente de Berlim”

• Timothy Ray Brown – Primeiro caso de cura esterilizante do HIV na história

Timothy Ray Brown – O paciente de Berlim

Timothy Ray Brown, nascido em Seattle, Washington – EUA em 11 de março de 1966.

Ele assumui a homossexualidade na adolecência quando ficou maior de idade decidiu ir estudar na Europa

Diagnosticado com HIV- 1 em 1995 após o diagnóstico do seu parceiro, quando estudava em Berlim, Alemanha.

Seu primeiro tratamento foi a Zidovudina, único antirretroviral disponível à época.

Diagnóstico de Leucemia Mielóide Aguda em 2000.

Foi submetido inicialmente à quimioterapia, e na fase de indução apresentou hepatotoxicidade grave e insuficiência renal, com necessidade de suspensão do Tratamento do HIV.

A interrupção levou ao aumento da carga viral no sangue que voltou a ficar indetectável tempo após a reintrodução dos medicamentos do HIV realizada assim que houve melhora dos sintomas iniciais.

Sete meses após, apresentou recidiva da leucemia e em 2007, foi submetido a transplante de células-tronco hematopoiéticas periféricas, cujo doador apresentava mutação genética em delta 32 do CCR5 (CCR5Δ32) que confere resistência natural à infecção crônica pelo HIV. Recebeu regime de indução e Tratamento antirretroviral até um dia antes do transplante.

Apresentou doença do enxerto vs. hospedeiro grau I em pele, bastante frequente neste tipo de tratamento.

Mais tarde, apresentou recidiva da leucemia no dia +332 do transplante, quando foi submetido a um novo regime de indução e novo transplante de células-tronco hematopoiéticas periféricas do mesmo doador, associado à irradiação corporal total

Cura do HIV publicada em 2009.

Após o transplante, mesmo sem tratamento para o HIV, não foi mais encontrado o vírus no sangue ou tecidos. e os níveis de anticorpos também caíram.

Timothy faleceu em 29 de Setembro de 2020 aos 54 anos na Califórnia, Estaods Unidos, em decorrência de complicações da Leucemia 5 meses após o seu retorno agressivo com metástase para cérebro e coluna.

O caso de Timothy é único por vários motivos:

• Durante o processo de quimioterapia, que mata as células do organismo, os reservatórios do vírus também são eliminados
• A quimioterapia também eliminou outras células do organismo que não possuíam a mutação genética protetora contra o vírus
• Encontrar um doador de medula compatível não é fácil. Para se ter uma ideia, o banco de registro de doação é mundial.
  Timothy não apenas conseguiu um doador compatível, como essa pessoa fazia parte de 1% da população que possui este tipo de mutação genética que confere resistência natural à infecção pelo HIV
• Efeitos adicionais de rejeição ao enxerto que pode ocorrer após o transplante de medula, pode ter contribuído para eliminar o restante das células infectadas. (reservatórios)

* “Paciente de Londres”

• Adam Castillejo – Segundo caso de cura de HIV no mundo após Transplante de células tronco

Adam Castillejo – O Paciente de Londres

Adam Castillejo, Nascido em 1979 na Venezuela, Mora em Londres , teve o diagnóstico de HIV em 2003, com CD4 inicial de 290 e carga viral de 180.000 cópias/ml e iniciou tratamento com antirretrovirais.

Em Dezembro de 2012, o paciente foi diagnosticado com Linfoma de Hodgkin, um tipo de câncer que se origina nos gânglios do sistema linfático (conjunto de órgãos e tecidos que produzem as células responsáveis pela imunidade)

Não houve resposta à quimioterapia de primeira linha nem aos esquemas de resgate utilizados.

Assim como “Paciente de Berlim” (Timothy Ray Brown) ele foi submetido a um transplante de medula óssea em maio de 2016.

O doador compatível tinha uma mutação genética que o deixa resistente ao vírus HIV.

O paciente teve reação moderada ao enxerto.

16 meses após o transplante, o tratamento do HIV foi interrompido

30 meses após o transplante, o paciente se mantém em remissão do HIV-1, sem vírus competente para replicação detectável no sangue, líquido cefalorraquidiano, tecido intestinal ou tecido linfóide

Além disso, não foi detectado material genético viral dentro dos linfócitos CD4 e os anticorpos específicos contra o HIV caíram para níveis similares aos do “paciente de Berlim”

Após completar os 30 meses de remissão, em 2019. foi considerado curado. Sua cura foi publicada em 2020 pela revista médica The Lancet

* “Paciente de Düsselforf”

• Resposta virológica sustentada após transplante de células tronco.

Foi anunciado durante a Conferência Sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas, em Seattle, nos Estados Unidos em março de 2019.

Na época este paciente estava há 3 meses sem tratamento e sem apresentar sinais da presença do HIV no organismo

Este terceiro paciente teria sido submetido ao mesmo tipo de transplante de medula óssea pelo qual passaram os outros dois pacientes.

Nascido entre 1969-1970, Infectado pelo HIV-1. Foi diagnosticado com Leucemia Mielóide Aguda e foi submetido a transplante de células tronco em fevereiro de 2013.

O paciente seguiu tomando medicamento para o HIV até Novembro de 2018, quando os médicos decidiram suspender e monitorar

4 anos após a interrupção dos medicamentos não foi encontrado nenhum vestígio de HIV nas células do corpo e observou-se diminuição dos níveis de anticorpos anti-HIV

* “Caso de Willenberg”

• Loreen Willenberg – Primeiro caso documentado de cura natural do HIV

Loreen Willenberg – Primeiro caso de cura natural do HIV

1 em cada 200 pessoas que vivem com HIV conseguem manter a quantidade de vírus no sangue em niveis indetectáveis, mesmo sem o uso de medicamentos para o HIV. São os chamados Controladores de Elite ou Supressores de elite.

Um estudo publicado na revista Nature em Agosto de 2020 analisou 64 dessas pessoas controladoras de elite.

Os cientistas observaram que nesses pacientes, as células de defesa pareciam ter preferencialmente destruído as células que abrigavam o HIV capaz de produzir novas cópias viáveis do vírus.

Dessa forma, restando apenas células infectadas nas quais o código genético viral foi emendado em uma espécie de zona morta genética – regiões do DNA celular que estavam muito distantes das alavancas que impulsionam a replicação viral e não eram capazes de replicar vírus viáveis do HIV.

Mas em um desses pacientes, as células dos linfócitos T assassinas foram mais além. Seu nome é Loreen Willenberg, nascida na Califórnia, Estado Unidos.

Loreen foi diagnosticada com o HIV em Julho de 1992 e 4 anos antes havia feito este mesmo teste com resultado negativo.

Mesmo sem nunca ter usado nenhuma terapia antirretroiviral, os cientistas não conseguiram encontrar nenhuma sequência viral intacta mesmo depois de sequenciar bilhões de suas células.

Ela carrega em sues genes, o marcador genético HLA-B*5701

* “Paciente de Nova York”

• Cura funcional pós transplante de células tronco com dois doadores.

É uma mulher que foi diagnosticada como portadora do vírus HIV em 2013 e com Leucemia em 2017.

A “Paciente de Nova York” também recebeu transplante de células tronco, mas com uma estratégia diferente dos 3 casos anteriores.

Para se receber células tronco de um doador com uma menor chance de rejeição e consequentemente de sérias complicações no paciente receptor até mesmo o óbito, o doador deve ser compatível. Assim como acontece quando vamos receber uma transfusão de sangue, só que aqui as células do doador precisam ser mais específicas, com uma compatibilidade chamada de HLA. É muito dificil encontrar um doador tão semelhante e esta chance reduz muito quando não se encontra este doador compatível na mesma família da pessoa doente.

Já a mutação genética que confere resistência ao HIV é encontrada em cerca de 1 % da população geral apenas, daí imagine quão difícil é encontrar um doador compatível que ainda por cima tenha esta mutação.

No caso dessa paciente foram usados 2 doadores diferentes: primeiro recebeu um transplante de células tronco de sangue do cordão umbilical de um doador infantil que possuia a mutação de resistência ao vírus HIV e no dia seguinte recebeu um novo transplante de células tronco de um doador adulto em um volume maior. Esta estratégia é usada para aumentar as probabilidades de êxito do transplante mesmo com doadores que não são HLA idênticos, uma vez que as células estaminais adultas florescem rapidamente, mas ao longo do tempo são totalmente substituídas por células sanguíneas do cordão umbilical do doador infantil. Esta técnica é chamada de “Transplante de Cordão Haploidêntico“.

O Tratamento para o HIV foi suspenso 3 anos após o transplante de medula.

Em estudo parcial avaliado após 14 meses da interrupção do uso do medicamentos, sua carga viral permanecia indetectável mesmo com múltiplos testes hipersensíveis realizados, assim como não foram mais identificados anticorpos de contato prévio com o vírus

Além disso, os pesquisadores tentaram infectar uma amostra de seu sangue com o HIV sem sucesso, pois o vírus HIV não se multiplicou no seu sangue.

Este caso está sendo considerado como uma cura funcional, ou ainda, resposta virológica sustentada. Apenas o tempo poderá afirmar se trata realmente de uma cura esterelizante.

* “Paciente da Cidade de Esperaça”

• Pessoa de maior idade e que vive com HIV por mais tempo a receber um transplante de células tronco como tratamento de câncer hematológico e alcançar a remissão virológica

Homem recebeu o diagnóstico de HIV em 1988 já em fase AIDS, com o seu sistema imune já bastante comprometido.

Inicialmente ele utilizou o tratamento com medicamento de Zidovudina que era o disponível na época do diagnóstico com altas taxas de falhas por criação de resistência viral. Já nos anos 90 iniciou terapêutica combinada conquistando a supressão viral.

Em 2018 recebeu o diagnóstico de Leucemia Mielóide Aguda.

Primeiramente ele recebeu quimioterapia para redução de células neoplásicas e deixá-lo em melhores condições para o transplante.

Recebeu o transplante de células tronco de doador adulto compatível e que tinha uma mutação genética que conferia resistência ao HIV em 2019 no centro de câncer de Los Angeles – Estados Unidos.

O tratamento com antirretrovirais para o HIV foi suspenso 2 anos após o transplante de medula em março de 2021

Avaliação 17 meses após a suspensão dos antirretrovirais e os cientistas não encontraram nenhum indício de HIV em seu corpo. Ou seja, o vírus está em remissão com resposta virológica sustentada mas é necessário mais tempo de análise antes de definir que se trata realmente de uma cura.

Independente disso, uma resposta virológica sustentada em alguém com tanto tempo de diagnóstico e que recebeu o transplante mesmo depois de uso é uma excelente notícia.

* “Paciente de Barcelona”

• Remissão viral do HIV apenas com medicamentos antirretrovirais

Mulher de 59 anos que vive na Espanha

Em 2006, esta paciente entrou em um ensaio clínico em Barcelona e foi randomizada (sorteada) para o grupo de estudo no qual faria o tratamento do HIV com um esquema de 4 antirretrovirais distintos por 11 meses e depois disso, suspender o seu uso

15 anos após a suspensão dos medicamentos e sua carga viral permanecia indetectável.

Porém, ao contrário de outros casos considerados como curados ou possivelmente curadas por transplantes de células-tronco, ela ainda abriga os vírus que são capazes de produzir novas cópias viáveis de si mesmos.

É como se o esquema usado nessa paciente tivesse lhe transformado em uma controladora de elite. Mantendo sua carga viral suprimida mesmo sem tomar nenhuma medicação para o HIV.

* “Paciente de Buenos Aires”

• Caso de remissão viral  (resposta virológica sustentada) após tratamento padrão e sem detecção de anticorpos

Paciente nascida em Buenos Aires – Argentina entre 1959-60. Costureira. Foi diagnosticada com HIV em 1996 durante uma internação hospitalar na qual também teve diagnóstico de Toxoplasmose aguda.

Iniciou tratamento com zidovudina, didanosina e nevirapina ainda durante a internação hospitalar, mas teve histórico de baixa adesão ao tratamento devido à baixa tolerância e teve seu esquema modificado diversas vezes.

A partir de 1998 apresenta sua carga viral indetectável exceto por um pequeno pico em 2001.

Interrompeu o tratamento específico para o HIV em 2007 devido a efeitos colaterais e manteve-se com carga viral indetectável. Sua última medição de carga viral relatada foi em 2020.

Seu número de linfócitos CD4 permanece acima de 500, taxa normal até para pessoas que não vivem com o Vírus HIV

Após 2 testes de anticorpos negativos para HIV, esta paciente foi estudada mais a fundo para verificar se se tratava de um caso de cura natural ao HIV.

Ela então viajou para os Estados Unidos em 2015 e 2017 onde foi submetida a uma série de testes.

Analisaram sangue, amostras de tecido linfóide do intestino e outros gânglios linfáticos (ricos em células de defesa) e líquido cefalorraquidiano (líquido do sistema nervoso central que irriga o cérebro e medula)

Suas amostras foram comparadas às de pessoas que nunca tiveram contato com o vírus HIV e outras com infecção crônica pelo vírus HIV

Não conseguiram identificar carga viral no sangue nem em tecido linfóide mesmo utilizando testes hipersensíveis disponíveis apenas para estudos científicos. (em pessoas que vivem com o vírus mesmo com carga viral indetectável com os testes disponíveis na prática clínica, estes testes conseguem identificar carga viral)

Foi detectado apenas um pequeno número de DNA viral em tecido de linfonodo

O HIV competente para replicação foi detectado em um nível muito baixo nas células T CD4.

Nenhum anticorpo para HIV foi detectado. No entanto, as respostas de células T CD4 + específicas para HIV foram maiores do que em pessoas que nunca tiveram contato com vírus mesmo com fraca respostas de células T CD8 + específicas para HIV.

* “Paciente Esperanza”

• Caso de cura natural do HIV

Trata-se de uma mãe de 30 anos, que vive na cidade Argentina de Esperanza (que significa “esperança” em espanhol) que foi diagnosticada com HIV em 2013.

Ela nunca fez uso de antirretrovirais, medicamentos específicos para o HIV, exceto por 6 meses de setembro de 2019 a março de 2020 durante sua gestação. No entanto, sua carga viral tem sido persistentemente indetectável por testes comerciais desde o seu diagnóstico. Ou seja, ela também fazia parte do seleto grupo dos controladores de elite.

Ela então foi selecionada para participar do estudo de análise dos controladores de elite. Nesse estudo, os pesquisadores procuraram evidências de HIV em um grande número de células sanguíneas periféricas (1,188 bilhão) coletadas por meio de coletas de sangue padrão e um procedimento chamado leucaférese. Uma amostra adicional de 503 milhões de células mononucleares foi obtida do tecido placentário após o parto de seu bebê.

Os pesquisadores foram capazes de detectar a presença de respostas imunes de células T CD4 e CD8 direcionadas ao HIV, além de anticorpos contra algumas proteínas virais. Os anticorpos reconheceram menos proteínas virais do que na maioria das pessoas HIV-positivas, sugerindo que a replicação viral foi rapidamente reduzida após a infecção antes que uma gama mais ampla de respostas de anticorpos pudesse se desenvolver.

* A experiência brasileira na Cura do HIV

Estudo realizado na Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), foi iniciado em 2013 com 30 voluntários homens HIV soropositivos em tratamento antirretroviral com carga viral indetectável.

Os voluntários foram divididos em 6 grupos e receberam diferentes combinações de medicações.

A ideia desse estudo é alcançar a cura funcional do HIV sem o transplante de medula óssea e sim com terapia combinada:

• Medicamentos que atacam o vírus circulante no sangue
  • Antirretrovirais
    • Número maior de medicamentos do que o utilizado nos esquemas habituais
• Medicamentos que ataquem as células que guardam material genético do HIV adormecido nelas
  • Auranofina (sal de ouro)
    • ela é capaz de encontrar a célula infectada com o HIV e levá-la ao suicídio
    • usada antigamente como tratamento de doenças reumatológicas por reduzir a inflamação do corpo
• Medicamentos que dificultem a criação dos reservatórios
  • Nicotinamida (Vitamina B3)
    • Impede o vírus de se esconder nas célas em modelos in vitro e animais
• Estimulação do sistema imunológico para reagir e eliminar células infectadas pelo HIV onde os antirretrovirais não chegam ou chegam em pouca quantidade como em cérebro, intestinos, ovários e testículos.
  • Vacina de células dendríticas
    • As células dendríticas são importantes no sistema imunológico, pois capturam microrganismos prejudiciais ao organismo e apontam para os linfócitos (outras células do sistema imune) quais agentes infecciosos devem ser atacados
    • Elas ensinam o organismo do paciente a identificar as células contaminadas pelo HIV e destruí-las
      • Para se fazer a vacina foram unidas:
        • Monócitos (um tipo de célula dendrítica)
        • Peptídeos (biomoléculas formadas pela ligação de dois ou mais aminoácidos – um precursor de proteina) do vírus HIV, encontrados no sangue do próprio paciente

Um Brasileiro de 34 anos com diagnóstico de HIV desde 2012

O paciente foi randomizado para um grupo no qual recebeu dolutegravir e o maraviroc que parece realmente ter tido melhor resposta além das demais substâncias dessa estratégia combinado e a vacina.

Após a suspensão dos antirretrovirais o paciente permaneceu mais de 17 meses sem a presença do vírus HIV no organismo.

No entanto, a carga viral dele voltou a aparecer. Foi uma reinfecção ou algun vírus de seu reservatório que sobreviveu ao tratamento reativou?

Além disso, outros pacientes do mesmo grupo sequer chegaram a ter a mesma resposta inicial dele.

Ou seja, ainda há muito o que se entender nesse estudo.

Para saber mais sobre o estudo de cura do HIV em São Paulo, acesse aqui.

* “Pacientes de Boston”

• Resposta virológica sustentada após transplante de células tronco – vírus retornou após um tempo

Apenas o Transplante de medula não é o suficiente para a cura esterilizante.

2 pacientes com diagnóstico de linfoma de Hodgkin ( tipo de câncer).

Eles receberam quimioterapia nas quais grande parte das células cancerígenas ( e dos reservatórios do HIV) foram eliminados.

Depois, receberam, um transplante de medula óssea, mas de uma pessoa sem a mutação genética que impede a expressão do CCR5.

Ou seja, o doador não era naturalmente resistente à infecção crônica pelo HIV como era o doador do Timothy R. Brown

Após o transplante, ambos não tinham mais registro de células do HIV em sangue, cultura ou biópsia de tecidos, mas seguiam mantendo o remédios

Decidiu-se, então por interromper o tratamento do HIV

Após a interrupção da medicação, houve um retorno da viremia (vírus no sangue).

Um dos pacientes retornou a viremia 3 meses após a interrupção do tratamento e o outro com 8 meses.

Um dos pacientes, inclusive, apresentou sintomas de infecção aguda.

Conclusão: se há uma menor quantidade de células latentes (diminuição de reservatórios), o tempo para o retorno da viremia é maior.

“Bebê de Mississipi”

• Resposta virológica sustentada após tratamento padrão de inicio precoce – vírus retornou após um tempo

Transmissão vertical (transmissão de mãe para bebê).

Gestante não sabia que era portadora de HIV. O diagnóstico de HIV foi feito no momento do parto.

Havia uma quantidade de carga viral relativamente baixa na criança mostrando que a infecção havia ocorrido periparto.

Foi iniciado tratamento imediato com Zidovudina, Lamivudina e Nevirapina.

Logo após o primeiro mês de vida a Nevirapina foi trocada pelo Lopinavir.

Essa criança foi tratada até os 18 meses quando a mãe abandonou o tratamento e acompanhamento (ou seja, deixou de levar o bebê ao médico e não lhe deu mais remédios).

Essa criança permaneceu com carga viral indetectável no sangue por 23 meses após a interrupção do tratamento.

Após este tempo, a viremia retornou.

Controladores de elite pós tratamento

• Estudo VISCONTI

Fabricação de controladores de elite

Alguns estudos tentam produzir os efeitos de um controlador de elite através do inicio imediado do tratamento do HIV durante a fase aguda da infecção.

Estudo observou pacientes que iniciaram o esquema padrão de tratamento do HIV durante a infecção aguda pelo HIV ( em média até 40 dias após o contato com o vírus) e em média de 3 anos depois, tiveram seu tratamento interrompido.

1/3 das pessoas estudadas viraram controladores de elite. Foram  chamadas de ” controladores pós tratamento”.

Essas pessoas não possuem evidência de viremia, mesmo sem tratamento.

No entanto, possuem evidência de infecção pelo HIV (sorologia para HIV positiva ou reagente).

Este estudo foi anunciado pela primeira vez em 2013.

Até 2021 já eram 27 controladores pós tratamento identificados neste estudo. O tempo médico sem tratamento antirretroviral com carga viral indetectável é de 10,5 anos, alguns casos com mais de 20 anos de remissão viral.

Conclusão: Realizar um tratamento na fase aguda da infecção pelo HIV poderia aumentar a incidência de um fenômeno que ocorre naturalmente entre 1 a 3 % das pessoas, para 1/3.

Fonte:

• Distinct viral reservoirs in individuals with spontaneous control of HIV-1 – Nature

• A Possible Sterilizing Cure of HIV-1 Infection Without Stem Cell Transplantation – Annals of internal medicine

• Haploidentical cord transplantation—The best of both worlds – Elsevier

• Haploidentical vs haplo-cord transplant in adults under 60 years receiving fludarabine and melphalan conditioning – NIH

• In-depth virological and immunological characterization of HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation – Nature

• HIV-1 remission and possible cure in a woman after haplo-cord blood transplant

• Evidence for HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation 30 months post analytical treatment interruption: a case report

• Long-Term Control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 Stem-Cell Transplantation/ N Engl J Med- 2009 Feb 12

• Long-Term Reduction in Peripheral Blood HIV Type 1 Reservoirs Following Reduced-Intensity Conditioning Allogeneic Stem Cell Transplantation / The Journal of Infectious Diseases-2013

• Long-term immunovirologic control following antiretroviral therapy interruption in patients treated at the time of primary HIV-1 infection / AIDS- 2010

• Post-treatment HIV-1 controllers with a long-term virological remission after the interruption of early initiated antiretroviral therapy ANRS VISCONTI Study